Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующеее вещество:
даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 60,00 мг);
Вспомогательные вещества:
лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.
Описание:
Таблетки 30 мг: пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета.
Таблетки 60 мг: пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное средствоАТХ: J05AP07 daclatasvir
Фармакодинамика:
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса – репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.
Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% – для L31F/I/M/V отдельно, 10% – для Y93H отдельно и 0,5% – L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15% была только L31F/I/M/V, у 38% – только Y93H и у 2% – L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип lb, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 1b; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВО12 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно.
У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВО12 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n = 1), L31М (n = 2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n = 1) у пациентов с генотипом la; А30К (n = 1), Y93H (n = 3) и АЗОТ (n = 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью.
В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.
Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВО12 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12-24 недели
Уровень УВО12 у пациентов с NS5A последовательностью | ||
С известными исходными NS5A полиморфизмами | Без известных исходных NS5A полиморфизмов | |
В целом | 102/116 (88%) | 469/489 (96%) |
Пациенты с циррозом | 11/21 (52%) | 77/91 (85%) |
Генотип 1а | 2/6 (33%) | 42/48 (88%) |
Генотип 1b | 0 | 12/12(100%) |
Генотип 2 | 5/6 (83%) | 0 |
Генотип 3 | 2/7 (29%) | 22/30 (73%) |
Генотип 4 | 2/2 (100%) | 1/1 (100%) |
Пациенты без цирроза | 83/87 (95%) | 350/353 (99%) |
Генотип 1а | 24/24 (100%) | 186/186 (100%) |
Генотип lb | 11/11 (100%) | 42/42 (100%) |
Генотип 2 | 27/27 (100%) | 3/3 (100%) |
Генотип 3 | 19/23 (83%) | 118/121 (98%) |
Генотип 4 | 2/2 (100%) | 1/1 (100%) |
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВО12, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2,4% – NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2,4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип 1b: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М31V), наблюдался у 7% пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% – у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом 1b и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВО12.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой “концентрация-время” (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг.ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC – 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной – на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Показания:
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
Противопоказания:
– Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
– гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
– в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
- системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum)).
– при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) – см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
– дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
– беременность и период лактации;
– возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью:
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклавизар с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Беременность и лактация:
Беременность
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклавизар противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклавизар и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии – см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклавизар кормление грудью следует прекратить.
Способ применения и дозы:
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Даклавизар составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклавизар при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1
Режим/ Генотип ВГС/ Популяция пациентов | Продолжительность |
Даклатасвир + софосбувир | |
Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель |
Даклатасвир + софосбувир + рибавирин | |
Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд- Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
12 недель
Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. |
Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели
Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. |
Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС |
12 недель |
Даклатасвир + асунапревир | |
Генотип 1b;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
Генотип 1;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 |
24 недели |
Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | |
Генотип 1;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию |
24 недели применения
даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.3 |
1 – Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см. в разделе “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”.
2 – Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).
3 – Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной педель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.
Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса – более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).
Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклавизар для пациентов с циррозом или после трансплантации печени
Данные лабораторных показателей / Клинические критерии | Рекомендуемая доза рибавирина |
Гемоглобин | |
> 12 г/дл | 600 мг/сутки |
>10 до ≤12 г/дл | 400 мг/сутки |
>8,5 до ≤10 г/дл | 200 мг/сутки |
≤8,5 г/дл | Приостановка терапии рибавирином |
Клиренс креатинина | |
>50 мл/мин | Следуйте рекомендациям выше для гемоглобина |
>30 до ≤50 мл/мин | 200 мг через день |
≤30 мл/мин или гемодиализ | Приостановка терапии рибавирином |
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклавизар не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклавизар в виде монотерапии или только с рибавирином не следует. Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.
Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом.
РНК ВГС | Действие |
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
12 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл | Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина |
24 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл | Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе) |
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклавизар на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.
Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)
Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу препарата Даклавизар следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Побочные эффекты:
Препарат Даклавизар применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклавизар 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10).
Побочные реакцииa | |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Очень часто | Головная боль (15%) |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Часто | Диарея (9%), тошнота (8%) |
Общие расстройства | |
Очень часто | Утомляемость (12%) |
Лабораторные и инструментальные данные | |
Часто | Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT (5%) |
a побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир+софосбувир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10).
Системы органов / частота возникновения НЛР | Побочные реакцииа | |
даклатасвир+ софосбувир + рибавиринб | даклатасвир + софосбувирб | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
Очень часто | Анемия | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
Часто | Снижение аппетита | |
Нарушения психики | ||
Часто | Бессонница, раздражительность | Бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы | ||
Очень часто | Головная боль | Головная боль |
Часто | Головокружение, мигрень | Головокружение, мигрень |
Нарушения со стороны сосудов | ||
Часто | “Приливы” | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
Часто | Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
Очень часто | Тошнота | |
Часто | Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм | Тошнота, диарея, боль в животе |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
Часто | Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
Часто | Боль в суставах, боль в мышцах | Боль в суставах, боль в мышцах |
Общие расстройства | ||
Очень часто | Утомляемость | Утомляемость |
а – побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
б – 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР – астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклавизар 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклавизар, представлены ниже.
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклавизар в комбинированной терапии
Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром | Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин |
Гемоглобин | <1% | 1% |
Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГНб) | 4% | <1% |
Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | <1% |
Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | <1% | 3%* |
*- повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир илu у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.
Параметра | Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином | Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином |
Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН6) | 3% | 2% |
Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) | 3% | 2% |
Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) | 1 % | 6%* |
а – Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
б – верхняя граница нормы
* – повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.
Данные постмаркетинговых исследований
В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир +acyнапревup
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы “Особые указания” и “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”, а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.
Взаимодействие:
Ввиду того, что препарат Даклавизар применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклавизар может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклавизар противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел “Противопоказания”):
Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклавизар противопоказано
Механизм взаимодействия | Результат взаимодействия | Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклавизара |
Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства | Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир | Противоэпилептические средства
Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин Системные глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) |
а – приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4
В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклавизар с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком “↑” клинически значимые уменьшения – значком “↓” и отсутствие клинически значимых изменений – значком “↔”.
Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
Класс сопутствующего препарата/
Название лекарственного препарата |
Влияние на концентрацию | Комментарий по клинической значимости взаимодействия |
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС | ||
Ингибиторы протеазы | ||
Асунапревир | ↔ даклатасвир
↔ асунапревир |
Изменения дозы асунапревира не требуется. |
Боцепревир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром:
↑ даклатасвир |
Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ симепревир |
Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется. |
Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) | ↑ даклатасвир
↔ телапревир |
Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) | ||
Пэгинтерферон и рибавирин | ||
Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин |
Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется. |
Нуклеотидный ингибитор полимеразы | ||
Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира) |
Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется. |
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРИПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) | ||
Ингибиторы протеазы | ||
Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) | ↑ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира / кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Атазанавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом:
↑ даклатасвир. |
|
Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ дарунавир ↔ лопинавир |
Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата не требуется. |
Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки) | ||
Дарунавир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается:
↔ даклатасвир |
|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ тенофовир |
Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется. |
Ламивудин
Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается:
↔ даклатасвир ↔ НИОТ |
Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется. |
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки) | ↓ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4. |
Этравирин
Невирапин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином:
↓ даклатасвир. |
Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. |
Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ рилпивирин |
Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется. |
Ингибиторы интегразы | ||
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↑долутегравир |
Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется. |
Ралтегравир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ ралтегравир |
Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется. |
Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:
↑ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Ингибитор слияния | ||
Энфувиртид | Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ энфувиртид |
Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется. |
Антагонист CCR5 рецепторов | ||
Маравирок | Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ маравирок |
Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется. |
СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ | ||
Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов | ||
Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно) | ↔ даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
Ингибиторы протонной помпы | ||
Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир | Изменения дозы даклатасвира не требуется. |
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
Кларитромицин
Телитромицин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:
↑ даклатасвир. |
Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Эритромицин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:
↑ даклатасвир. |
Совместное применение препарата Даклавизар и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью. |
Азитромицин
Ципрофлоксацин |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ азитромицин ↔ ципрофлоксацин |
Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. |
АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
Дабигатрана этексилат | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром:
↑ дабигатрана этексилат. |
Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклавизар у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р- gp с узким терапевтическим диапазоном. |
Варфарин | Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ варфарин |
Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется. |
АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ эсциталопрам |
Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется. |
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ CРЕДСТВА | ||
Кетоконазол 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно) | ↑ даклатасвир
Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола |
Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. |
Итраконазол
Позаконазол Вориконазол |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами:
↑ даклатасвир |
|
Флуконазол | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами
↑ даклатасвир |
При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов. |
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА | ||
Антиаритмические средства | ||
Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир |
Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↑ дигоксин
Подавление P-gp со стороны даклатасвира |
Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром.
Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. |
Блокаторы “медленных” кальциевых каналов | ||
Дилтиазем
Нифедипин Амлодипин |
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами “медленных” кальциевых каналов: ↑ даклатасвир |
Применение препарата Даклавизар совместно с блокаторами “медленных” кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
Верапамил | Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир |
Применение препарата
Даклавизар совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. |
ПЕРОРАЛЬНЫЕ KOHTPAЦЕПТИВЫ | ||
Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки) | ↔ этинилэстрадиол
↔ норэлгестромин ↔ норгестрел |
Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. |
Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) | ↔ этинилэстрадиол*
↔ норэтиндрон* ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки). |
|
ИММУНОСУПРЕССОРЫ | ||
Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ циклоспорин |
Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется. |
Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ такролимус |
Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется. |
Сиролимус
Микофенолата мофетил |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ даклатасвир ↔ иммуносупрессор |
Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется. |
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
Розувастатин 10 мг однократно (даклатавир 60 мг один раз в сутки) | ↑ розувастатин | Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклавизар и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP. |
Аторвастатин
Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром |
|
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
AUC: ↔ Сmах: ↔ Cmin: ↔ ↔ Бупренорфин ↔ Норбупренорфин |
Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется. |
Метадон, стабильная поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ даклатасвир
↔ R-метадон |
Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется. |
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА | ||
Бензодиазепины | ||
Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) | ↔ мидазолам | Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется. |
Триазолам
Алпразолам |
Взаимодействие не изучалось. Ожидается
↔ триазолам ↔ алпразолам |
Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.
Особые указания:
Препарат Даклавизар не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью.
Не требуется изменения дозы препарата Даклавизар у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд- Пью) нарушением функции печени.
В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклавизар в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена.
Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Препарат Даклавизар содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклавизар.
Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир
У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше.
Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы “Побочное действие” и “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”, а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).
Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир
При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности АЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями
Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.
Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклавизар скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.
Возможность развития дисгликемии у пациентов с сахарным диабетом во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии препаратом Даклавизар рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Повторный курс лечения даклатасвиром
Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром), нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
Упаковка:
По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки композитной ПВХ/ACLAR® и фольги аллюминиевой.
По 28 таблеток в банке темного стекла 3 гидролитического класса, укупоренной крышкой с силикагелем и контролем первого вскрытия.
Каждая банка или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применении в пачке из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.